Le rivelazioni di cattive pratiche presso un’azienda di ricerca a contratto che aiuta a portare avanti la sperimentazione del vaccino Covid-19 di Pfizer sollevano domande sull’integrità dei dati e sulla supervisione normativa.
Nell’autunno 2020 il presidente e amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha pubblicato una lettera aperta ai miliardi di persone in tutto il mondo che stavano investendo le loro speranze in un vaccino Covid-19 sicuro ed efficace per porre fine alla pandemia. “Come ho già detto, stiamo operando alla velocità della scienza”, ha scritto Bourla, spiegando al pubblico quando potevano aspettarsi che un vaccino Pfizer fosse autorizzato negli Stati Uniti.
Per i ricercatori che stavano testando il vaccino di Pfizer in diversi siti in Texas durante quell’autunno, la velocità potrebbe essere arrivata a costo dell’integrità dei dati e della sicurezza dei pazienti. Un direttore regionale che lavorava presso l’organizzazione di ricerca Ventavia Research Group ha raccontato a The BMJ che l’azienda ha falsificato i dati, ha tolto l’anonimità ai pazienti (in inglese era “unblinded patients”, questa mi è sembrata la traduzione più sensata), ha impiegato vaccinatori non adeguatamente addestrati ed è stata lenta nel seguire gli eventi avversi riportati nello studio pivotale di fase III di Pfizer. Il personale che conduceva i controlli di qualità era sopraffatto dal volume di problemi che trovava. Dopo aver notificato ripetutamente a Ventavia questi problemi, la direttrice regionale, Brook Jackson, ha inviato una denuncia via email alla US Food and Drug Administration (FDA). Ventavia l’ha licenziata lo stesso giorno. Jackson ha fornito a The BMJ decine di documenti interni dell’azienda, foto, registrazioni audio ed email.
Scarsa gestione del laboratorio
Sul suo sito web Ventavia si definisce la più grande azienda privata di ricerca clinica del Texas ed elenca molti premi che ha vinto per i suoi lavori. Jackson, tuttavia, ha detto a The BMJ che, durante le due settimane in cui era impiegata a Ventavia nel settembre 2020, ha informato ripetutamente i suoi superiori della cattiva gestione del laboratorio, dei problemi di sicurezza dei pazienti e di integrità dei dati. Jackson era un revisore di studi clinici addestrato che in precedenza aveva ricoperto una posizione di direttore delle operazioni ed era arrivata a Ventavia con più di 15 anni di esperienza nel coordinamento e nella gestione della ricerca clinica. Esasperata dal fatto che Ventavia non stava affrontando i problemi, una notte Jackson ha documentato le diverse situazioni problematiche, scattando foto con il suo cellulare. Una foto, fornita a The BMJ, mostrava aghi scartati in un sacchetto di plastica per il rischio biologico invece che in un contenitore per oggetti taglienti. Un’altra mostrava materiali di imballaggio del vaccino con scritti i numeri di identificazione dei partecipanti allo studio lasciati all’aperto, potenzialmente in grado di togliere loro l’anonimato (stessa interpretazione fatta sopra di unblinding participants). I dirigenti di Ventavia hanno poi interrogato Jackson per aver scattato le foto.
Il precoce e involontario svelamento dell’identità dei partecipanti potrebbe essere avvenuto su una scala molto più ampia (“Early and inadvertent unblinding may have occurred on a far wider scale”). Secondo il progetto di sperimentazione, il personale non anonimo (unblinded staff) era responsabile della preparazione e della somministrazione del farmaco dello studio (il vaccino di Pfizer o un placebo). Questo doveva essere fatto per preservare sia la riservatezza dell’identità dei partecipanti allo studio che quella di tutto il personale del sito, compreso il principale ricercatore. Tuttavia, Jackson ha detto a The BMJ che a Ventavia le stampe di conferma dell’assegnazione del farmaco venivano lasciate nelle cartelle dei partecipanti, accessibili al personale anonimo (blinded personnell). Come azione correttiva intrapresa a settembre, a due mesi dall’inizio del reclutamento per la sperimentazione e con circa 1000 partecipanti già arruolati, le liste di controllo per la sicurezza sulla qualità sono state aggiornate con istruzioni per il personale di rimuovere le assegnazioni dei farmaci dalle cartelle.
In una registrazione di una riunione alla fine di settembre 2020 tra Jackson e due direttori si può sentire un dirigente di Ventavia che spiega che l’azienda non era in grado di quantificare i tipi e il numero di errori trovati durante le verifiche della documentazione di prova per il controllo di qualità. “E’ qualcosa di nuovo ogni giorno”, dice un dirigente di Ventavia. “Sappiamo che è significativo”.
Ventavia non stava tenendo il passo con le richieste di inserimento dati, come mostra un’e-mail inviata da ICON, l’organizzazione di ricerca a contratto con cui Pfizer ha collaborato nella sperimentazione. ICON ha ricordato a Ventavia in una mail del settembre 2020: “L’aspettativa per questo studio è che tutte le domande vengano affrontate entro 24 ore”. ICON ha poi evidenziato in giallo oltre 100 richieste in sospeso più vecchie di tre giorni. Gli esempi includevano due individui per i quali “Il soggetto ha riportato sintomi/reazioni gravi … Per il protocollo, i soggetti che sperimentano reazioni locali di grado 3 devono essere contattati. Si prega di confermare se è stato fatto un contatto non segnalato e di aggiornare il modulo corrispondente come appropriato”. Secondo il protocollo di sperimentazione avrebbe dovuto avvenire un contatto telefonico “per accertare ulteriori dettagli e determinare se una visita in loco sia clinicamente indicata”.
Preoccupazioni per l’ispezione della FDA
I documenti mostrano che i problemi andavano avanti da settimane. In una lista di “punti d’azione” fatta circolare tra i dirigenti di Ventavia all’inizio di agosto 2020, poco dopo l’inizio della sperimentazione e prima dell’assunzione di Jackson, un dirigente di Ventavia ha identificato tre membri dello staff con cui “Superare la questione del diario elettronico/la falsificazione dei dati, ecc.” Uno di loro è stato “ammonito verbalmente per aver modificato i dati e non aver annotato l’inserimento tardivo”, indica una nota.
In diversi punti durante la riunione di fine settembre Jackson e i dirigenti di Ventavia hanno discusso la possibilità che la FDA si presentasse per un’ispezione. “Avremo almeno una sorta di lettera di informazioni, quando la FDA arriverà qui… lo sappiamo”, ha dichiarato un dirigente.
Una storia di supervisione lassista
Quando si tratta della FDA e delle sperimentazioni cliniche, Elizabeth Woeckner, presidente di Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE), dice che la capacità di supervisione dell’Agenzia è gravemente sottoutilizzata. Se la FDA riceve un reclamo su una sperimentazione clinica, Woeckner sostiene che l’agenzia raramente ha il personale disponibile per presentarsi e ispezionare. E a volte la supervisione avviene troppo tardi.
Ventavia e la FDA
Un ex dipendente di Ventavia ha detto a The BMJ che l’azienda era nervosa e si aspettava un controllo federale della sua sperimentazione del vaccino Pfizer.
“Le persone che lavorano nella ricerca clinica sono terrorizzate dai controlli della FDA”, ha detto Jill Fisher al BMJ, ma ha aggiunto che l’agenzia raramente fa altro che ispezionare i documenti, di solito mesi dopo la fine della sperimentazione. “Non so perché ne abbiano così paura”, ha detto. Ma ha detto di essere sorpresa che l’agenzia non abbia ispezionato Ventavia dopo che un dipendente aveva presentato una denuncia. “Si potrebbe pensare che se c’è un reclamo specifico e credibile, dovrebbero indagare su questo”, ha detto Fisher.
Nel 2007 il Department of Health and Human Services’ Office of the Inspector General ha pubblicato un rapporto sulla supervisione della FDA sulle sperimentazioni cliniche condotte tra il 2000 e il 2005. Il rapporto ha rilevato che la FDA ha ispezionato solo l’1% dei siti di sperimentazione clinica. Le ispezioni effettuate dal ramo vaccini e biologici della FDA sono diminuite negli ultimi anni, con solo 50 verifiche condotte nell’anno fiscale 2020.
Preoccupazioni sollevate
Nella sua e-mail del 25 settembre alla FDA Jackson ha scritto che Ventavia aveva arruolato più di 1000 partecipanti in tre siti. Per la sperimentazione completa (registrata sotto NCT04368728) sono stati arruolati circa 44 000 partecipanti in 153 siti che includevano numerose aziende commerciali e centri accademici. Ha poi elencato una dozzina di aspetti preoccupanti a cui aveva assistito, tra cui:
– Partecipanti messi in un corridoio dopo l’iniezione e non monitorati dal personale clinico
– Mancanza di follow-up tempestivo dei pazienti che hanno sperimentato eventi avversi
– Deviazioni del protocollo non segnalate
– Vaccini non conservati a temperature adeguate
– Campioni di laboratorio male etichettati, e
– Presa di mira del personale di Ventavia in caso di segnalazione di questi tipi di problemi.
Nel giro di poche ore la Jackson ha ricevuto un’e-mail dalla FDA che la ringraziava per le sue preoccupazioni e la informava che la FDA non poteva commentare nessuna indagine che potesse risultare. Pochi giorni dopo la Jackson ha ricevuto una chiamata da un ispettore della FDA per discutere la sua relazione, ma le è stato detto che non si potevano fornire ulteriori informazioni. Non ha sentito più nulla in merito alla sua relazione.
Nel documento informativo di Pfizer presentato a una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 10 dicembre 2020 per discutere la domanda di Pfizer per l’autorizzazione all’uso di emergenza del suo vaccino Covid-19, l’azienda non ha fatto alcuna menzione dei problemi nel sito di Ventavia. Il giorno dopo la FDA ha rilasciato l’autorizzazione del vaccino.
Nell’agosto di quest’anno, dopo la piena approvazione del vaccino della Pfizer, la FDA ha pubblicato un riassunto delle sue ispezioni della sperimentazione pivotale dell’azienda. Nove dei 153 siti della sperimentazione sono stati ispezionati. I siti di Ventavia non erano elencati tra i nove, e nessuna ispezione dei siti in cui sono stati reclutati adulti ha avuto luogo negli otto mesi dopo l’autorizzazione di emergenza del dicembre 2020. Il responsabile delle ispezioni della FDA ha notato che: “La porzione di integrità e verifica dei dati delle ispezioni BIMO [monitoraggio della ricerca biologica] sono state limitate perché lo studio era in corso, e i dati richiesti per la verifica e il confronto non erano ancora disponibili per l’IND [investigational new drug].”